Головна   Додати в закладки Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 2-ариламшо-2-тіазолін-4-іонів | Реферат


Безкоштовні Реферати, курсові, дипломи - referatbank.com.ua Безкоштовні Реферати, курсові, дипломи - referatbank.com.ua | Реферат банк.
 Пошук: 

 

 




Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 2-ариламшо-2-тіазолін-4-іонів - Реферат


Категорія: Реферати
Розділ: Хімія
Розмір файла: 21 Kb
Кількість завантажень:
0
Кількість переглядів:
580
Описання роботи: Реферат на тему Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 2-ариламшо-2-тіазолін-4-іонів
Дивитись
Завантажити


Дослідження похідних 4-тіазолідону є важливою проблемою сучасної органічної та фармацевтичної хімії. В медичну практику впроваджено стиму­лятори ендогенного інсуліну (троглітазон, піоглітазон), інгібітор альдозоредуктази (епальрестат). Ряд похідних тіазолідину знаходяться на різних стадіях доклінічних та клінічних досліджень як потенційні антитиреоїдні, протиза­пальні, антимікробні, серцево-судинні, тромболітичні засоби. У фармакологічному спектрі зазначених гетероциклів важливе місце займає і протипухлинна активність.

Метою дослідження був пошук структури-лідера (анг. lead-compound) з протипухлинною дією серед похідних 2-ариламіно-2-тіазолін-4-онів. Для синтезу комбінаторної бібліотеки на основі 4-тіазолідонового каркасу (анг. templatе) було використано запропонований.шшиї раніше підхід, що базуєть­ся на використанні 2-карбетоксиметилтіотіазолін-2-ону-4 як вихідної сполу­ки (метод А). Паралельно проведено зустрічний синтез (метод Б) деяких сполук на основі арилтіосечовин.

Для синтезованих 2-ариламінотіазолін-2-онів, які не мають метильного замісника при екзоциклічному атомі азоту, характерна прототропна аміно-імінна таутомерія, причому іміноформа може існувати у вигляді Z- і Е-енантіомерних форм.

Структуру синтезованих сполук, а також існування прототропної аміно-імінної таутомерії для речовин підтверджено методом ПМР-спектроскопії. Зокрема, у спектрах ПМР зазначених сполук спостерігається характерне подвоєння сигналів, яке зумовлено існуванням в розчині динаміч­ної рівноваги зміно- та іміноформ. Співвідношення таутомерів на основі кривої інтегральної інтенсивності становить - 1:1. Сигнал гру­пи NH іміноформи знаходиться в слабшому магнітному полі порівняно з відповідним сигналом аміноформи. Для інших протонів молекул таутомерів спостерігається протилежна картина (сигнали протонів аміноформи знаходять­ся у слабшому магнітному полі).

Біологічні дослідження синтезованих сполук проводились у співпраці з Національним інститутом раку, США (National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, USA). Прескринінг синтезованих сполук здійснювали на трьох лініях ракових клітин (Вreast, Non-Small Cell Lung, CNS) при одній стандартній кон­центрації речовини (табл.).

Одна із синтезованих сполук успішно пройшла етап прескринінгу. Для зазначеної речовини тотальна мітотична активність на культурі Non-Small Cell Lung становила менше 35 % порівняно з контролем. Сполука була відібра­на для подальшого тестування на 60 лініях пухлинних клітин людини.

Ряд сполук показали помірний ефект. Мітотична активність порівня­но з контролем для хоча б однієї з трьох клітинних ліній не перевищувала 58 %.

Наприкінці слід зазначити, що активність сполук з ОН-групою у положенні арильного радикала 2-ариламінотіазолін-2-онів-4 виша, ніж в аналогічних

Результати прескринінгу синтезованих сполук на протиракову активність

Сполука

Мітотична активність порівняно з контролем, %

Висновок

Вreast

Non-Small Cell Lung

CNS

6

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

116

105

55

92

50

117

84

108

38

112

89

122

123

108

84

76

93

25

112

81

96

76

105

95

112

112

112

99

96

96

66

120

104

118

39

113

74

105

105

не активна

«

«

«

активна

не активна

«

«

«

«

«

«

«

структур з м-положенням групи. Заміна ОН-групи на ОС2Н5 призводить до повної втрати активності. Введення замісників у положення 5 тіазолідинового циклу однозначно сприяє посиленню протипухлинної дії. Серед 5-ізатиніліденпохідних 5-бромізатиніденовий каркас виглядає більш перспективним для пошуку структури-лідера з протипухлинною дією. На активність 5-ариліден-замішених похідних критично впливає характер замісників у фенольному ра­дикалі, що, на наш погляд, потребує більш детального вивчення з допомогою синтезу нових комбінаторних бібліотек. "Ч

СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ТА БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

АНІЛІДІВ НІТРОЗАМІЩЕНИХ N-ФЕНІЛАНТРАНІЛОВИХ КИСЛОТ

Похідні N-фенілантранiлових кислот (N-ФАК) зарекомендували себе як високоперспективні біологічно активні речовини. Продовжуючи по­шук нових біологічно активних субстанцій серед похідних N-ФАК, здійсни­ли синтез анілідів N-(2'-нітрофеніл) антранілової кислоти (IV а-в), а також заміщених 3,5-динІтро- (IV г-м) та З-нітро-N-фенілантранілових кислот (IV н-р).

Синтез анілінів N-ФАК (IV а-р) здійснено трьома методами амідуванням метилових ефірів (II) відповідних кислот (спосіб А), амідуванням хлорангідридів (III) у середовищі сухого бензолу (спосіб Б) та шляхом безпосередньої дії на N-ФАК (1) тюнілхлоридом або пентахлоридом фосфору без розчинника з подальшим амідуванням ариламшами за одну стадію без виділення хлорангід­ридів (спосіб В).

Оптимальним дія синтезу анілідів N-ФАК (IV) виявився спосіб В, перевагою якого є простота виконання синтезу, високий вихід цільового продук­ту, одностадшність та відсутність вогненебезпечних розчинників

Аніліди N-ФАК (IV а-р) явтяють собою жовті або оранжеві кристалічні речовини, на відміну від вихідних кислот (І) нерозчинні у водних розчинах лугів, та добре розчинні в етанон, ацетоні, діоксані, диметилформамші. Будо­ву одержаних речовин підтверджено зустрічним синтезом, даними елемент­ного аналізу, ІЧ-спектрів та якісними реакціями, а їх індивідуальність — методом тонкошарової хроматографії.

В ІЧ-спектрах анілідів N-ФАК інтерпретовано основні характери­стичні смуги поглинання, що підтверджують їхню будову (см -1) 3395—3225 (), 1659-1628 (), 1530-1500 (), 1350-1296 (). У спектрограмах сполук (IV г-є, і) виявлено смугу вбирання в ділянці 772—602 см-1 валентних ко­ливань зв'язку С— СІ.

Аніліди N-ФАК (IV) було досліджено на наявність протизапальної, діуре­тичної, жовчогінної, нейролептичної та антимікробної активності. Гос­тра токсичність анілідів N-(2'-нІтрофенІл) антранпової (IV а-в) та 3-нітро-N-фенілантранілових (IV н-р) кислот при внутрішньоочеревинному введенні виявляється в межах 100—240 мг/кг, а анілідів 3,5-динітро-N-ФАК при внутрішньошлунковому введенні — більше як при 1500 мг/кг.

Скринінгові дослідження показали, що протизапальну дію на рівні мефенамової кислоти виявляють аніліди динітро-N-фенілантранілової кисло­ти (IV е, І) в дозі 25 мг/кг та 2 -метил-4 -нітроанілід 3-нітро-N-(4 -етоксифеніл) антранілової кислоти (IVр) в дозі 0,1 DL50.

Діуретичні властивості на рівні гіпотіазиду в дозі 50 мг/кг притаманні тільки анілідам 3,5-динітро-N-ФАК (ІVд, IV є-к). Аніліди даного ряду (IV е, є, і) та­кож виявляють помірну жовчогінну активність у дозі еквімолекулярній ЕD50 оксафенаміду.

Аніліди N-ФАК (IV б, в, н) у дозі 0,1 ЕD50 потенціюють дію субнаркотичних доз барбітуратів, а речовини IV а, о, п, р виявляють слабкі аналептичні властивості.

СИНТЕЗ ТА ПРОТИВІРУСНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ 3-АРИЛАМІНО-6-К-4,5-ДИГІДРО-1,2,4-ТРИАЗИН-5-ОНУ

Для похідних 1,2,4-триазину характерний широкий спектр біологічної активності. Зокрема, поряд з високою протипухлинною активністю знайдена активність проти ВІЛ. Тому метою роботи став синтез та пошук противірусних препаратів серед похідних 1,2,4-триазину

1, 3: а - R = С(СН3)3, б - R = СН3, в - R = СН2С6Н2ОСН2(4): 2а, 4а:

R = С(СН3)3, R1R2=R3R4 = -ОСН2O-; 26: R = С(СН3)3, R1 = СООСН3, R2=Н; 2в:

R = С(СН3)3, R1 = Н, R2=СF3; 46: R=СН3, R3= СF3, R4= Н;

4в: R = СН2С6Н4ОСН3(4), R3 = СІ, R4= СН3(2).

Для вивчення зв'язку структура—противірусна активність в ряду похідних 1,2,4-триазину здійснено синтез похідних 6-R-3-ариламіно-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-5-ону 2 і 4 нуклеофільним заміщенням метилтіогрупи у вихід­них синтонах 1 і 3 на фрагмент відповідного ариламіну. Дезаміновані 6-R-3-метилсульфаніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-5-они 3 було отримано по­слідовною обробкою водної суспензії відповідних 4-аміно-6-R-3-метилсульфаніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-5-онів 1 надлишком соляної кислоти, а потім еквімолярною кількістю нітриту натрію.

При вивченні нуклеофільного заміщення метилтіогрупи у сполуках 1 і З на залишок ароматичного аміну встановлено, що оптимальним є нагрівання еквімолярної суміші відповідних реагентів без розчинника на масляному огрівнику при температурі 150—170 °С. Відмічено, що вихід 4-аміно-З-ариламіно-6-К-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-5-онів (2 а-в) нижчий, ніж дезамінованих 3-ариламінотриазинів (4 а-в).

У спектрах ПМР 6-К-3-ариламіно-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-5-онів (4 а-в) однопротонний синглет NH-групи триазинового кільця зареєстрований у ділянці 11,72—11,97 м.д., тоді як сигнал NН-групи залишку ариламіну розташований у більш сильному полі при 8,39 — 9,13 м.д. Аналогічний сигнал амідинового протона похідних 4-аміно-6-К-3-ариламіно-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-5-онів (2 а-в) спостерігається приблизно у тій же ділянці спектра — 8,94— 9,58 м.д. Характерною особливістю спектрів сполук (2 а-в) є наявність двопротонного синглету NNН2-аміногрупи у ділянці 5,58—5,72 м.д..

СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧНЕ ВИЗНАЧЕННЯ 10-АЛКІЛПОХІДНИХ ФЕНОТІАЗИНУ В ЛІКАРСЬКИХ ФОРМАХ З ВИКОРИСТАННЯМ ПЕРОКСИКИСЛОТНОГО ОКИСНЕННЯ

Лікарські препарати аміназин, етаперазин, трифтазин, тіоридазин і ди­празин за хімічною будовою належать до 10-алкілпохідних фенотіазину і ши­роко застосовуються у клінічній практиці як седативні, нейролептичні, а також протигістамінні і протиблювотні (дипразин, етаперазин) засоби.

Кількісне визначення препаратів у субстанціях згідно з нормативно-тех­нічною документацією (НТД) виконують методом неводної ацидиметрії або алкаліметрії — потенціометричне (дипразин), у пігулках і драже — методом прямої УФ-спектрофотометрії або алкаліметрично (дипразин), а в розчинах для ін'єкцій — за вмістом азоту за К'єльдалем (аміназин), методом УФ-спектрофотометрії або алкаліметрично після вилучення визначуваної ре­човини досліджуваного розчину (дипразин).

Крім офіційних, у літературі описано високочутливі методики кількісного визначення похідних фенотіазину в лікарських формах методами хроматографії, спектрофотометрії, екстракційної фотометрії, потенціометрії, амперометрії, полярографії, флуориметрії, хемілюмінесценції, кінетичним методом аналізу та ін.

Зокрема, для спектрофотометричного визначення фенотіазинів переваж­но використовують реакції одноелектронного окиснення їх до забарвлених катіон-радикалів фенотіазонію, а визначення виконують у сильно кислому середовищі за характерною смугою вбирання світла у видимій ділянці спектра. Як окисники запропоновано пербромат, N-сукцинімід, хлорамін, молібдат, гексаціаноферат, солі феруму (111), церію (IV), монопероксосульфатна та азотна кислоти, пероксид водню та ін. Переважна більшість з них незадовільна з різних причин: вимагають нагрівання, максимально можлива оптична густина розчину встановлюється здебільшого протягом тривалого часу. Вихід продукту аналітичної реакції знач­ною мірою залежить від умов її проведення: вільні радикали фенотіазонію стійкі лише у сильно кислому середовищі і піддаються гідролізу з утворенням без­барвних S-оксидів. Для одержання задовільних результатів слід суворо дотри­муватися постійності умов виконання реакцій зі стандартним і досліджуваним розчинами.

Неабиякий інтерес для спектрофотометричного визначення похідних фенотіазину виявляють реакції пероксикислотного окиснення з утворенням відпо­відних сульфоксидних похідних. Для пероксикислотного окиснення на відміну від багатьох інших відомих реагентів на фенотіазини характерне швидке до­сягнення та стале значення величини оптичної густини розчинів продуктів реакції в широкому інтервалі рН середовища.

Так, визначення дипразину (прометазину) у розчині для вживання реr оs згідно з Фармакопеєю Великобританії пропонується виконувати після його попереднього окиснення до S-оксиду виготовленим іn situ розчином пероцтової кислоти. Утворення сульфоксиду в даній реакції відбувається за ра­хунок електрофільної атаки β-атома кисню пероксикислоти на атом сірки згідно з рівнянням.

Однак використана як окисник пероцтова кислота — малотривка сполу­ка, а наявність пероксиду водню у її розчинах може ускладнювати аналіз внас­лідок ініціювання перебігу побічних реакцій окиснення. Мабуть, через те аналіз розчину дипразину за вищезгаданою методикою виконують лише після попе­реднього вилучення дипразину з досліджуваної лікарської форми.

Цих недоліків можна уникнути, застосовуючи замість пероцтової кислоти як окисник вищі аліфатичні дипероксикарбонові кислоти. У розведених розчинах вищі аліфатичні пероксикислоти значно стійкіші порівняно з пероцтовою кис­лотою. Реакції їх термолізу та гідролітичного розщеплення в умовах аналізу — кінетичне загальмовані, а тому пероксид водню не утворюється, їх легко одержа­ти з дикарбонових кислот і пероксиду водню в чистому стані і достатньо тривкі у часі. Реальний окисно-відновний потенціал розчинів дипероксидикар-бонових кислот у середовищі 0,1 М хлористоводневої кислоти і 0,2 М калію хлориду становить 1,56 В, що свідчить про їх порівняно високу окиснювальну здатність. Характерною особливістю розчинів дипероксидикарбонових кис­лот є відсутність впливу відповідних дикарбонових кислот — продуктів їх термічного розпаду — на величину електрохімічного потенціалу системи.

В даній роботі вивчали кінетику і стехіометрію реакцій окиснення 10-алкілпохідних фенотіазину аліфатичними дипероксикарбоновими кислотами у водних розчинах, з'ясували оптимальні умови їх перебігу, здійснили ідентифікацію утворених продуктів реакції з метою широкого застосування їх у фармацевтичному аналізі.


ПОШУК РЕЧОВИН, ЯКІ ПОЛІПШУЮТЬ ПРОЦЕСИ ПАМ'ЯТІ, СЕРЕД 1,2-ДИГІДРО-ЗЯ-1,3,4-БЕНЗОТРИАЗЕПШ-2-ОНІВ І -2-ТЮНІВ

Відомо, що препарати 1,4-бензодіазепінового ряду неоднозначне впливають на здібність до навчання і на процеси пам'яті. В літературі є дані про те, що під впливом деяких бензодіазепінових транквілізаторів відбувається полег­шення цих процесів, однак при збільшенні дози ефект поліпшення пам'яті зникає. Є також повідомлення про те, що діазепам залежно від умов екс­перименту і величини дози по-різному впливає на процеси пам'яті. Феназе-пам у низьких дозах полегшує процеси фіксації та консолідації пам'ятного сліду, а у високих дозах погіршує їх. Гідазепам, на відміну від феназепаму, в широкому діапазоні доз позитивно впливає на здібність до навчання та на процеси пам'яті і не чинить властивий для багатьох бензодіазепінів негатив­ний вплив на пам'ять. Навчальні тести, проведені у клініці на здорових добровольцях, показали, що триазолам у малих дозах поліпшує пригадування інформації, одержаної до введення цього препарату, а лоразипам, темазепам, алпразолам, навпаки, погіршують пам'ять. Це підтверджується і в експе­рименті на тваринах.

Згідно з літературними даними гетероаналоги 1,2-дигідро-ЗЯ-1,4-бензодіазепін-2-онів, зокрема 1,2-дигідро-ЗЯ-1,3,4-бензотриазепін-2-они, мають широкий спектр біологічної активності і являють інтерес як потенційні лікар­ські засоби для лікування ряду захворювань: депресій, остеопорозів, пухлин тощо. Проте даних стосовно вивчення впливу похідних 1,3,4-бензотриа-зепіну на пам'ять в літературі не знайдено.


СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ, БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ 9-АЦЕТИЛ- ТА АРИЛАМІНОПОХІДНИХ 5-НІТРОАКРИДИНУ

Похідні акридину — відомі антимікробні агенти, дія яких обумов­лена інактивацією ДНК. К активність грунтується на здатності зв'язуван­ня з нуклеїновими кислотами, що зумовлює вплив на епісомальні генетичні елементи бактерій. Наше дослідження спрямоване на виявлення нових речовин, які мають бактеріостатичну, протизапальну, фунгістатичну та анал­гетичну активність серед похідних 5-нітроакридину.

5-Нітро-9-хлоракридини (І) синтезовано циклізацією 3-нітро-М-фенілан-транілових кислот дворазовим за вагою надлишком хлорокису фосфору без розчинника.

При взаємодії 9-хлоракридинів (І) з ариламіном і карбонатом амонію синтезовано відповідно 5-нітро-9-N-арила,міноакрилини (II) та 9-амiноакриди-ни (IIІ). Експериментальне встановлено, що синтез 9-N-ариламіноакридинів (II а-є) доцільніше проводити в середовищі діоксану у присутності хлористоводневої кислоти (спосіб Б). Перевагами описаного методу є скорочення часу проведення синтезу, легкість проведення експерименту, високий вихід цільо­вих продуктів. Ацетилування 9-аміноакридинів (III) проводили шля­хом їх нагрівання з оцтовим ангідридом у середовищі піридину у співвідношенні 1:1 або 1:3. У результаті відповідно було отримано 9-моноацетиламіноакриди-ни (IV) та 9-діацетиламіноакридини (V).

Одержані похідні 5-нітроакридину (II—V) являють собою кристалічні речо­вини жовтого або оранжевого кольору, розчинні в діоксані, хлороформі, ДМФА.

Будову синтезованих сполук підтверджено даними елементного аналізу, 14- та УФ-спектрів, а індивідуальність — методом тонкошарової хроматографії. В ІЧ-спектрах усіх сполук виявляються дві інтенсивні смуги вби­рання нітрогрупи в ділянках 1544—1510 см-1 і 1380—1306-1, що відповідають асиметричним s симетричним коливанням останньої.


Література:

Ісаєв С.Г., Жупанець І.А., Павлій О.О. та ін. // Вісн фармації. – 2001.- №3(27). – с.44-45.

Ісаєв С.Г., Павлій О.І., Жупанець І.А.// Фар мац. Журн. – 2001. - №1. – с.86-89.

Исаєв С.Г., Ткач А.А., Жупанець И.А. Перспектывы поиска нових низкотоксичных соедений в ряду нитропроизводных фенилантраниловой кислиты и глюкозами на. Ч., 1997. – с. – Деп.. в ГНТБ Украины 09.01.97. - №30. – Ук. 97.

Мешковский А.П.//Фарматека. – 1998. - №4. – с. 60-63.

Єнгоян А.П., Переслени Е.М., Вальсова Т.Ф. и др..// Химия гетеро цикл. соеденений. – 1978. - №2. – с. 190-195.

Лесик Р.Б., Владзімірська О.В., Пачовський В.Ю. та ін. // Клін. Фармація. – 2001. – Т.5, №3. – с. 8-12.

Обушак Н.Д., Матийчук В.С., Ганущак Н.И. и др.. // Химия гетеро цикл. соеденений. – 1998. - №4. – с. 555-559.

Свєчнікова О.М., Диннік К.В., Жукова Т.В, та ін. // Матеріали наук. – практ. конф. „Вчені України – вітчизняній фармації”. – Х., 2000. – с. 45-47.

Демченко А.М., Бухтиарова Т. А., Назаренко К.Г. и др. // Азотистые гетерациклы и алкалоиды. в 2т. – М.: Иридиум – Пресс, 2001. – Т.1. – с. 291.

Прозоровський В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. – 1978. - №4. – с. 497-501.

Раевский О.А., Григорьев В.Ю. // Химия – фар мац. Журнал – 1999. – Т. 33, №5. – с. 46-49.





 




 

Записник:
Вибранних робіт  

На данній час, в нашій базі:
Реферати: 5481
Розділи по алфавіту:
АБВГДЕЖЗ
ИЙКЛМНОП
РСТУФХЦЧ
ШЩЪЫЬЭЮЯ

 

Ключеві слова: Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 2-ариламшо-2-тіазолін-4-іонів | Реферат

РефератБанк © 2019 - Банк рефератів, дипломні, курсові роботи - безкоштовно.